Mektirnan je studirao filmsku režiju na američkom filmskom institutu (AFI). Prvi igrani film, Nomadi (Nomads) režirao je 1986., i iako nije postigao neki zavidan uspeh na blagajnama, privukao je pažnju velikih studija pa mu je poverena režija blokbastera Predator. Film je ostvario veliki uspeh kod publike, utvrdio Švarcenegerov status akcione zvezde, i omogućio Mektirnanu da snimi svoj najvažniji film u karijeri- Umri muški (Die Hard). Mnogi smatraju da je ovaj film zaslužan za prekretnicu u akcionom žanru, i dan danas služi kao inspiracija mnogobrojnim rediteljima.

U komediji Poslednji akcioni heroj (Last Action Hero) ponovo je sarađivao sa Švarcenegerom u parodiranju akcionih blokbastera koji su ih obojicu proslavili. 1999. režirao je rimejk klasika Afera Tomas Kraun (The Thomas Crown Affair), krimi triler koji je naišao na odlične reakcije publike i kritike koja nije uvek blagonaklona rimejkovima. Mektirnan je nedavno najavio da je napisao scenario za nastavak ovog filma, što je obradovalo mnoge fanove koji više od decenije čekaju na novi film legendarnog reditelja.